Чистота: более 98% Форма: лиофилизат Хранение: после вскрытия не более +5 °С Аминокислотная последовательность: Pyr-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser Синонимы: Cibinetide, Цибинетид, ARA-290, ARA290,pyroglutamate helix B surface peptide, pHBSP, pyr-EQLERALNSS Основаная область исследования: нейропротектор, цитопротектор, почечная морфология, работа сердца, депрессия
Что такое ARA-290? ARA-290 - это небольшой пептид, полученный из бета-домена геликса эритропоэтина (ЭПО). Давно известно, что ЭПО обладает действием, выходящим за рамки стимуляции производства красных кровяных телец в костном мозге. Этот гликопротеин, который вырабатывается в почках, способствует росту кровеносных сосудов, поддержке выживания клеток, изменению кровяного давления и оказывает нейрозащитное действие при диабетической невропатии. ARA-290 предлагает нейропротективные и обезболивающие эффекты ЭПО без стимулирования производства красных кровяных телец[1]. ARA-290 завершил клинические испытания фазы II и готовится к входу в испытания фазы III для различных применений при диабете и аутоиммунном саркоидозе. В настоящее время пептид активно изучается за его способность контролировать невропатическую боль, но также исследуется как потенциальный стимулятор заживления ран при хроническом диабете, как иммуномодулирующее средство и как потенциальное лечение системной красной волчанки (волчанки или СКВ).
Здоровье кровеносных сосудов Ишемия сетчатки, возникающая в результате ряда заболеваний, является ведущей причиной слепоты в промышленно развитых странах. Способность защищать клетки сетчатки от повреждений или способствовать их регенерации после удара может существенно уменьшить бремя болезни. Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может защищать клетки колонии эндотелия от разрушительного воздействия воспаления. Таким образом, ARA-290 продлевает выживаемость клеток и помогает клеткам колонии эндотелия (ЭККЭ) восстанавливать и восстанавливать кровеносные сосуды[2].
Другие исследования на мышах показывают, что ARA-290 усиливает пролиферацию, миграцию и долголетие ЭККЭ по всей сосудистой системе. Кажется, что ARA-290 также повышает способность ЭККЭ "домой", помогая им лучше нацелиться на участки сосудистой системы, нуждающиеся в ремонте. Есть надежда, что эта функция не только поможет усилить эффекты эндогенных ЭККЭ, но и поможет улучшить способность трансплантированных ЭККЭ восстанавливать сосуды и восстанавливать кровоток в ишемических тканях[3]. В случае успеха с трансплантацией ЭККЭ, ARA-290 может открыть совершенно новую область медицинской терапии, позволяющую успешно трансплантировать функциональные клетки для ремонта тканей, выработки гормонов, синтеза белков и многого другого.
Уменьшение воспалительных цитокинов и защита тканей Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может способствовать выживанию трансплантированных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. На протяжении многих лет лечение диабета путем трансплантации здоровых островковых клеток, вырабатывающих инсулин, было священным Граалем эндокринологии. Островковые клетки, в отличие от экзогенного инсулина, обеспечивают гораздо более физиологичный контроль уровня сахара в крови и, следовательно, резко снижают осложнения, часто наблюдаемые даже при хорошо контролируемом диабете. К сожалению, островковые клетки не выживают после трансплантации надолго, и поэтому процедура была практически заброшена. Однако с разработкой ARA-290 это может измениться. Исследования на мышах показали, что способность пептида подавлять воспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-12 и ТНФ-альфа, значительно продлевает выживаемость трансплантированных островковых клеток[4].
Способность ARA-290 защищать от нормальных воспалительных реакций, по-видимому, опосредуется через связывание пептида с рецептором тканевой защиты (РТЗ), повышая защиту тканей и помогая регулировать иммунную систему. ЭПО также связывается с РТЗ, но имеет ряд сердечно-сосудистых и гематопоэтических побочных эффектов, которые сделали его неприемлемым в качестве лечения во многих, если не в большинстве случаев. Связываясь с РТЗ и не способствуя некоторым другим эффектам ЭПО, пептиды, подобные ARA-290, помогают уменьшить апоптоз и сократить уровни вредных воспалительных цитокинов. Результатом являются защита тканей и улучшенная регенерация тканей. Обе эти характеристики приводят к снижению заболеваемости и смертности, быстрому заживлению ран, уменьшению рубцевания и быстрому восстановлению функций после травмы[5].
Иммунная система РТЗ экспрессируется на различных иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки и лимфоциты (особенно Т-клетки). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что ARA-290 и подобные пептиды могут связываться с этим РТЗ на иммунных клетках, напрямую влияя на их функцию.
Для макрофагов стимуляция РТЗ с помощью ARA-290 значительно снижает выделение провоспалительных цитокинов, таких как ТНФ-альфа и ИЛ-6. Интересно что, несмотря на это уменьшение иммунного ответа, которое приводит к снижению устранения патогенов в некоторых случаях, оно уменьшает тяжесть заболевания и помогает предотвратить развитие долгосрочных болезненных процессов. Исследования также показывают, что активация РТЗ ограничивает путь секреции хемокинов макрофагов, что, в свою очередь, уменьшает проникновение воспалительных цитокинов, усиливая при этом набор тканевых макрофагов (резидентных макрофагов) в области повреждения. Кажется, что результатом является улучшенное заживление тканей с уменьшенными воспалительными побочными эффектами.
Другие исследования показывают, что ARA-290 может помочь изменить представление антигенов дендритными клетками, тем самым изменяя адаптивный иммунитет, который приводит к долгосрочной устойчивости против патогенов, с которыми организм уже сталкивался. Хотя это звучит как очень плохая вещь на первый взгляд, важно помнить, что адаптивный иммунитет является основным фактором отторжения органов и тканей после трансплантации. Способность модулировать этот процесс и точно настраивать его может помочь уменьшить отторжение трансплантата во всем, от трансплантации почек и сердца до трансплантации костного мозга и экспериментальных трансплантаций[5], [6].
Существует несколько применений для иммуномодулятора, подобного ARA-290. Возможно, самое перспективное - это применение при колите. Колит, который может быть последствием инфекции, также может быть результатом хронического аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона и язвенный колит. В настоящее время лечение аутоиммунного колита ограничено инъекционными препаратами с множеством побочных эффектов. Способность лечить колит с помощью более избирательных иммуномодуляторов может облегчить страдания многих людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника[7].
Другой потенциальный путь иммуномодулирующих эффектов ARA-290 - лечение системной красной волчанки (СКВ). Исследования на мышах показывают, что введение ARA-290 подавляет уровни аутоантител (в частности, АНА и анти-дсДНК), которые служат маркерами для диагностики СКВ и как индикаторы тяжести заболевания. Более того, ARA-290 уменьшает повреждение почек, которое часто приводит к заболеваемости и смертности при СКВ. Эти результаты предполагают, что ARA-290 может предложить первое действительно целевое лечение СКВ[8].
Восприятие боли Давно известно, что иммунная система играет роль в восприятии боли (ноцицепции), но разработка эффективных регуляторов этого механизма боли оказалась сложной задачей. В частности, иммунная система играет важную роль в развитии невропатической (нервной) боли, такой как невропатия, наблюдаемая при диабете. Невропатическая боль трудно контролируется, но исследования показывают, что целевое воздействие на ИРР (рецептор врожденного восстановления) может уменьшить воспаление и облегчить невропатическую боль. Известно, что ARA-290 действует на этот рецептор, но новые исследования предполагают, что он также может подавлять активность канала TRPV1[9]. Канал TRPV1, также известный как рецептор капсаицина, отвечает за восприятие тепла и связанной с ним жгучей боли, которая часто сообщается при невропатических заболеваниях. Способность ARA-290 действовать на этот рецептор может сделать его полезным при лечении боли, связанной с диабетом, рассеянным склерозом, химиотерапией и ампутацией.
Потеря мелких нервных волокон является последствием некоторых аутоиммунных заболеваний, особенно саркоидоза и диабета. Также называемая мелковолокнистой невропатией, состояние возникает, когда мелкие волокна в коже, отвечающие за ощущение температуры и боли, деградируют. Симптомы, которые варьируются по степени тяжести, могут быть типа "покалывания" или давать ощущение песка в обуви или складки в носке. Боль обычно кратковременная, но она сильная и возникает несколько раз в течение дня. В худших случаях боль становится постоянной и обычно проявляется как ощущение жжения. Исследования у людей, страдающих потерей мелких нервных волокон, показывают, что лечение ARA-290 увеличивает количество мелких нервных волокон и значительно уменьшает боль. Это предполагает, что ARA-290 может предложить эффективное лечение повреждения нервов, наблюдаемого при заболеваниях, таких как саркоидоз, диабет, дисфункция щитовидной железы, целиакия, ВИЧ и другие[10], [11].
Перечень ссылок
M. S. Hosseini-Zare, S. Dashti-Khavidaki, M. Mahdavi-Mazdeh, F. Ahmadi, and S. Akrami, “Peripheral neuropathy response to erythropoietin in type 2 diabetic patients with mild to moderate renal failure,” Clin. Neurol. Neurosurg., vol. 114, no. 6, pp. 663–667, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.clineuro.2012.01.007.
O. E. O’Leary et al., “The vasoreparative potential of endothelial colony-forming cells in the ischemic retina is enhanced by cibinetide, a non-hematopoietic erythropoietin mimetic,” Exp. Eye Res., vol. 182, pp. 144–155, 2019, doi: 10.1016/j.exer.2019.03.001.
G. Hache et al., “ARA290, a Specific Agonist of Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, Improves Circulating Endothelial Progenitors’ Angiogenic Potential and Homing Ability,” Shock Augusta Ga, vol. 46, no. 4, pp. 390–397, 2016, doi: 10.1097/SHK.0000000000000606.
M. Watanabe et al., “A Nonhematopoietic Erythropoietin Analogue, ARA 290, Inhibits Macrophage Activation and Prevents Damage to Transplanted Islets,” Transplantation, vol. 100, no. 3, pp. 554–562, Mar. 2016, doi: 10.1097/TP.0000000000001026.
B. Peng, G. Kong, C. Yang, and Y. Ming, “Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation,” Cell Death Dis., vol. 11, no. 2, p. 79, Feb. 2020, doi: 10.1038/s41419-020-2276-8.
L. Yan et al., “EPO Derivative ARA290 Attenuates Early Renal Allograft Injury in Rats by Targeting NF-κB Pathway,” Transplant. Proc., vol. 50, no. 5, pp. 1575–1582, 2018, doi: 10.1016/j.transproceed.2018.03.015.
M. Nairz et al., “Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitis,” Sci. Rep., vol. 7, no. 1, p. 13012, 12 2017, doi: 10.1038/s41598-017-13046-3.
B. Huang et al., “Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus,” J. Cell. Mol. Med., vol. 22, no. 7, pp. 3330–3339, 2018, doi: 10.1111/jcmm.13608.
D. A. Culver et al., “Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain,” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 58, no. 6, pp. BIO52–BIO60, 01 2017, doi: 10.1167/iovs.16-21291.
M. van Velzen et al., “ARA 290 for treatment of small fiber neuropathy in sarcoidosis,” Expert Opin. Investig. Drugs, vol. 23, no. 4, pp. 541–550, Apr. 2014, doi: 10.1517/13543784.2014.892072.
A. Bitto et al., “Activation of the EPOR-β common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes,” Biochim. Biophys. Acta BBA - Mol. Basis Dis., vol. 1864, no. 2, pp. 632–639, Feb. 2018, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.12.006.